page8-fibrinolyse et regulation

L'héparine est un glycosaminoglycane acide, composé d'une famille de chaînes polysaccharidiques de tailles et de structures différentes.

Les héparane sulfates (HS) qui sont des composants de la paroi vasculaire, et les héparines accélèrent l'inhibition des sérines protéases (F. Xa, thrombine) en induisant un changement de conformation de l'antithrombine (AT). lorsque l'AT entre en contact avec l'héparine ou l'HS, elle change de conformation, et forme rapidement un complexe AT-protéase. L'AT adopte ensuite un état de "faible affinité" pour l'héparine, ce qui lui permet de se libérer de l'héparine ou des HS.

Le changement de conformation de l'AT est dû à la liaison d'un motif particulier (5 résidus = pentasaccharide) de l'héparine ou de l'HS qui se lie à des domaines spécifiques de l'AT en hélice, présents dans la région N terminale.Cette liaison entraîne l'exposition de la boucle réactive de l'AT. Cette boucle qui contient une Arginine sera reconnue par les enzymes cibles (F. Xa, thrombine ...) qui vont cliver le pont Arg 393-Ser394 (P1-P'1).
Après clivage, la boucle s'insère à l'intérieur de l'AT où elle vient former le 6e brin d'une structure en feuillet b (feuillet A). De cette façon l'enzyme est inhibée de façon irréversible.
L'inactivation de la thrombine et du F. Xa se font par des mécanismes un peu différents. L'héparine se lie à la thrombine en se fixant sur un domaine comportant des résidus basiques : l'exosite 2, et se lie aussi à l'AT (bridging mechanism). En revanche, l'héparine ne se lie pas au F. Xa et l'accélération de l'inhibition est due au changement de conformation de l'AT.

De cette façon l'inhibition de la thrombine et du F. Xa par l'AT est accélérée au moins 1 000 fois.

Pour réduire certains effets secondaires dus à l'utilisation des héparines à longue chaîne (héparine standard) la recherche clinique a concentré ses efforts sur l'utilisation d'héparines à courtes chaînes (héparine de bas poids moléculaire ou HBPM), comportant le pentasaccharide, catalysant l'interaction AT-F. Xa, mais incapables de se lier à la thrombine et donc n'ayant pas ou peu d'activité antithrombine.

III - LA FIBRINOLYSE

La fibrinolyse est le processus qui entraîne la dissolution progressive de la fibrine formée au niveau de la brèche vasculaire. Ce processus fait intervenir le plasminogène, synthétisé dans le foie. Sous l'influence d'activateurs (t PA, u PA), le plasminogène (zymogène) se transforme en une sérine protéase : la plasmine. La plasmine protéolyse la fibrine produisant des produits de dégradation solubles.

Les cellules endothéliales synthétisent l'activateur tissulaire du plasminogène (t PA) et son inhibiteur le PAI 1 (plasminogen activator inhibitor de type 1).

Le t PA n'est pas efficace en circulation car il est immédiatement complexé au PAI 1. En revanche, il a une affinité très importante pour la fibrine et donc, quand le caillot est formé, il peut se fixer sur la fibrine et échapper à l'inhibition par le PAI 1 ; le plasminogène, dont l'affinité pour la fibrine est aussi très élevée, se fixe également sur la fibrine et le t PA au sein de ce complexe peut transformer le plasminogène en plasmine de façon efficace.

Ceci permet donc de localiser la fibrinolyse là où elle est nécessaire : sur le caillot de fibrine.

Il existe un deuxième système d'activation du plasminogène :

l'urokinase (u PA) présente essentiellement dans la paroi vasculaire, transforme le plasminogène en plasmine. La plasmine intervient dans les processus de dégradation de la matrice extracellulaire en activant des métalloprotéases (rôle par exemple dans l'invasion tumorale).

Le F. XII activé (X IIa), en présence de kininogène de haut poids moléculaire, agit sur la prékallikréine pour la transformer en kallikréine ; cette dernière est capable à son tour d'activer la pro urokinase (scu PA) en urokinase (tcu PA).· L'activation du plasminogène par le t PA dans le sang permet la fibrinolyse.

L'activation du plasminogène par l'u PA dans la paroi permet le remodelage vasculaire.

Ce système est régulé :

- D'une part, par le PAI 1 qui est une serpine produite par les cellules endothéliales, mais aussi par les hépatocytes, les mégacaryocytes et les monocytes. Son expression est stimulée par les cytokines pro inflammatoires et les hormones.

Son rôle est de prévenir toute activation du système de la fibrinolyse.

- D'autre part, par des inhibiteurs de la plasmine :

le principal inhibiteur est l'alpha2 antiplasmine, une serpine synthétisée par le foie, qui inhibe très rapidement la plasmine en circulation.

- Le TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor) ou procarboxypeptidase B a un rôle ralentisseur de la fibrinolyse. Son rôle est de ralentir la fibrinolyse en éliminant les sites lysines et arginine en position carboxyterminale de la fibrine en cours de dégradation, ce qui entraîne une diminution de la fixation du plasminogène à la fibrine.

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