II - COAGULATION PLASMATIQUE: LES ETAPES

l'exposition de Facteur tissulaire est le facteur déclenchant et la phase finale est la production de thrombine
1. Lors d'une lésion vasculaire, le F. VII présent dans le plasma se fixe sur le FT qui se comporte comme un récepteur. Il se forme un complexe binaire qui résulte en l'activation du F. VII (complexe : FT.VIIa). Le complexe FT.VIIa active ensuite le facteur IX et le X, fixés sur les surfaces membranaires, initiant ainsi la voie exogène. Le facteur Xa va à son tour activer la prothrombine (F. II) et produire la thrombine.

La thrombine a plusieurs actions :

a) Elle transforme le fibrinogène en fibrine qui stabilise l'agrégat de plaquettes.

b) Elle joue un rôle fondamental dans sa propre formation ; d'abord produite lentement, elle va stimuler les plaquettes qui passent à proximité pour une exposition plus grande de phospholipides acides membranaires, c'est à dire de surfaces catalytiques. Elle active les cofacteurs V et VIII leur permettant de jouer leur rôle d'accélérateur. Elle active le F. XI renforçant les réactions qui mènent à sa propre production.

c) La thrombine est aussi capable d'activer tous les types cellulaires, incluant non seulement les plaquettes, mais aussi les leucocytes et les cellules vasculaires. Les réponses cellulaires à la thrombine sont dues principalement à l'activation des PARs, récepteurs à 7 domaines transmembranaires couplés aux protéines G, parmi les 4 PARs identifiés, 3 sont activables par la thrombine : PAR 1, PAR 3 et PAR 4. Elle participe ainsi aux évènements qui suivent une lésion vasculaire : réaction inflammatoire, remodelage vasculaire et cicatrisation.


4) ROLE DES COFACTEURS Va ET VIIIa ET DES SURFACES PHOSPHOLIPIDIQUES

Pour que l'activation des zymogènes se fasse de façon efficace, il faut que la cohésion des complexes (enzyme substrat) soit assurée par les cofacteurs Va et VIIIa. Les facteurs V et VIII, dont la structure est très proche, sont présents dans le sang sous forme inactive. Pour jouer leur rôle, ils devront être activés par la thrombine (ou plus accessoirement par le F. Xa).


Le F. Va et le F. VIIIa se lient étroitement aux phospholipides, mais aussi à l'enzyme et au substrat de la réaction enzymatique dans laquelle ils interviennent. Le F. VIIIa est le cofacteur de l'activation du F. X par le F. IXa et le F. Va est le cofacteur de l'activation de la prothrombine (II) par le F. Xa.


(Le F. VIII est complexé au FW qui le stabilise en le protégeant de la dégradation in vivo. L'hémophilie A est caractérisée par un déficit en F. VIII : les sujets saignent. La maladie de Willebrand est caractérisée par un déficit en FW, qui a pour conséquence un déficit en F VIII : les sujets saignent.)

Dans le sang circulant, une molécule d'enzyme a peu de chance de rencontrer son substrat, alors que lorsque les intervenants sont amarrés à une surface ils vont se rencontrer ; les cofacteurs se fixent à la fois aux phospholipides, à l'enzyme et au substrat, ce qui va encore faciliter la réaction. Dans le complexe d'activation formé par l'enzyme, le substrat, le cofacteur et les phospholipides acides, les phospholipides augmentent l'affinité de l'enzyme pour le substrat (diminution du Km), tandis que les cofacteurs accélèrent considérablement (> 1 000 fois) la réaction. La présence des deux éléments (phospholipides et cofacteurs) augmente considérablement l'efficacité catalytique de la réaction.

5) PHASE CONTACT

Il existe une autre voie d'initiation de la coagulation dont l'importance est mineure comparée à l'initiation par le facteur tissulaire. Elle est la conséquence du contact de protéines plasmatiques avec le sous endothélium, faisant intervenir 4 protéines : les facteurs XII et XI, la prékallikréine (PK) qui sont des zymogènes et le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM) qui joue le rôle de cofacteur.

Le KHPM et le F. XI circulent dans le sang, liés à la PK. En cas de lésion de l'endothélium, ces complexes se fixent au sous endothélium. La PK est transformée en kallikréine (K) par une protéase de la paroi vasculaire. La K active à son tour le F. XII qui lui même active le F. XI. Le F. XIIa amplifie le processus en activant de façon rétroactive la PK. Le rôle de cette voie d'activation dans la coagulation est mineur, l'activation rétroactive du F. XI par la thrombine étant beaucoup plus importante.

En revanche, la K active efficacement 3 autres systèmes :

a) Elle clive le KHPM libérant un peptide vasoactif puissant : la bradykinine qui entraîne hypotension, bronchoconstriction et augmentation de la perméabilité vasculaire.

b) Elle active la pro urokinase (scuPA) fixée sur son récepteur (uPAR), produisant l'urokinase (tcuPA) qui transforme le plasminogène (Pg) en plasmine (Pe), une enzyme fibrinolytique.

c) Elle active le système du complément, activé également par le F. XIIa.
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