II - COAGULATION PLASMATIQUE: LES INTERVENANTS

Elle fait intervenir : des protéines (facteurs de la coagulation et inhibiteurs), la vitamine K, le Facteur tissulaire et des surfaces phospholipidiques

a) Les facteurs de la coagulation
Ce sont des protéines plasmatiques, qui sont plus souvent désignés par des chiffres romains. Ex : prothrombine = Facteur II. Une fois activés, ils portent leur nom suivi du suffixe "a": ex : Facteur Xa (F. Xa) désigne le facteur X activé.

- Facteurs vitamine K dépendants : Ce sont la prothrombine (F. II), les facteurs VII, facteur IX, et facteur X. Ils circulent dans le plasma sous forme de zymogènes (ou pro enzymes) inactifs. Ils sont synthétisés dans le foie et leur synthèse nécessite la présence de vitamine K. Ils sont activés au cours de la coagulation en sérine protéases (leur site catalytique contient une sérine).

- Cofacteurs : le facteur V et facteur VIII (facteur anti hémophilique A). Ils n'ont pas d'activité enzymatique mais jouent le rôle de cofacteur après activation par la thrombine et aussi par le F. Xa. Sans eux, les réactions enzymatiques sont très lentes.

- Un substrat : le fibrinogène est synthétisé dans le foie est une protéine soluble. Il est transformé en fibrine insoluble par la thrombine (ou F. IIa).

- Le facteur XIII : Ce zymogène d'une transglutaminase intervient à la fin de la coagulation pour stabiliser la caillot de fibrine.

- Les facteurs du contact (Facteur XI, XII, Prékallikréine et Kininogène de haut poids moléculaire) sont synthétisés dans le foie.

b) Les inhibiteurs
- L'antithrombine et le cofacteur II de l'héparine sont des serpines, c'est à dire des inhibiteurs des sérine protéases, synthétisées dans le foie.

- La protéine C (zymogène d'une sérine protéase), et son cofacteur la protéine S, toutes deux à synthèse vitamine K dépendante. Ce système fait intervenir 2 récepteurs : thrombomoduline et EPCR.

- Une autre protéine vitamine K dépendante, la protéine Z est le co facteur d'une serpine appelée " inhibiteur dépendant de la PZ " ou PZI, capable d'inactiver le F. Xa en présence de phospholipides et Ca2+. Un déficit en PZ ou PZI pourrait être un facteur de risque modéré de thrombose.

- Le TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor) est produit par différents types cellulaires (cellule endothéliale, mégacaryocyte ...). Il appartient à la famille des inhibiteurs de type Kunitz (se comporte comme un faux substrat vis à vis de l'enzyme).

- alpha2 macroglobuline, alpha1 antitrypsine.

2) VITAMINE K ET FONCTION DES ZYMOGENES

a) Rôle de la vitamine K et du Ca2+
Les protéines vitamine K dépendantes subissent dans l'hépatocyte les modifications post traductionnelles qui sont indispensables à leur activité fonctionnelle. Elles contiennent à leur extrémité N terminale 9 à 12 résidus g carboxyglutamique (Gla). Ces Gla permettent la fixation de ces protéines aux phospholipides acides en présence de Ca2+.

La carboxylation des acides glutamiques (Glu) se fait dans l'hépatocyte. La carboxylase hépatocytaire utilise la vitamine K réduite comme cofacteur, la réduction se fait grâce à des réductases sensibles au traitement par les antagonistes de la vitamine K (AVK).

En l'absence de vitamine K, la carboxylation ne se fait pas et les protéines vitamine K dépendantes ne se lient pas aux phospholipides membranaires. En empêchant la carboxylation, les traitements par les AVK ralentissent la coagulation : les facteurs vitamine K dépendants ne se fixent plus aux phospholipides membranaires et donc ne sont plus fonctionnels.

b) Principes de l'activation des zymogènes
Fixé à la surface des plaquettes activées, un zymogène dépourvu d'activité catalytique sera clivé par une enzyme avec libération d'un peptide inactif et démasquage du site catalytique. C'est ainsi que dans l'étape finale de la coagulation plasmatique le F. Xa (enzyme) scinde la prothrombine (zymogène) en thrombine (enzyme) et fragment 1+2 (peptide d'activation inactif).

L'activation des zymogènes se fait en cascade.

Ces réactions enzyme substrat sont lentes en solution ; elles deviennent très rapides si l'enzyme et le substrat sont fixés sur une surface phospholipidique et en présence d'un cofacteur.

L'évènement initial majeur est l'exposition du facteur tissulaire qui permet l'activation du F. VII et le déclenchement de ce qui est appelé " voie exogène " de la coagulation.

Le facteur tissulaire (FT) est une protéine membranaire synthétisée par les fibroblastes présents dans la tunique externe (adventice) des vaisseaux. Il est distribué de façon très particulière formant une enveloppe autour du vaisseau, séparé du sang par l'endothélium mais prêt à intervenir en cas de lésion vasculaire. Il est inséré dans la bicouche lipidique des membranes des cellules qui l'expriment.